Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P, Bernstein RA, et al.
N Engl J Med. 2015;373(6):511-520
Background:
Specific reversal agents for non-vitamin K antagonist oral anticoagulants are lacking. Idarucizumab, an antibody fragment, was developed to reverse the anticoagulant effects of dabigatran.
Methods:
We undertook this prospective cohort study to determine the safety of 5 g of intravenous idarucizumab and its capacity to reverse the anticoagulant effects of dabigatran in patients who had serious bleeding (group A) or required an urgent procedure (group B). The primary end point was the maximum percentage reversal of the anticoagulant effect of dabigatran within 4 hours after the administration of idarucizumab, on the basis of the determination at a central laboratory of the dilute thrombin time or ecarin clotting time. A key secondary end point was the restoration of hemostasis.
Results:
This interim analysis included 90 patients who received idarucizumab (51 patients in group A and 39 in group B). Among 68 patients with an elevated dilute thrombin time and 81 with an elevated ecarin clotting time at baseline, the median maximum percentage reversal was 100% (95% confidence interval, 100 to 100). Idarucizumab normalized the test results in 88 to 98% of the patients, an effect that was evident within minutes. Concentrations of unbound dabigatran remained below 20 ng per milliliter at 24 hours in 79% of the patients. Among 35 patients in group A who could be assessed, hemostasis, as determined by local investigators, was restored at a median of 11.4 hours. Among 36 patients in group B who underwent a procedure, normal intraoperative hemostasis was reported in 33, and mildly or moderately abnormal hemostasis was reported in 2 patients and 1 patient, respectively. One thrombotic event occurred within 72 hours after idarucizumab administration in a patient in whom anticoagulants had not been reinitiated.
Conclusion:
Idarucizumab completely reversed the anticoagulant effect of dabigatran within minutes. (Funded by Boehringer Ingelheim; RE-VERSE AD ClinicalTrials.gov number, NCT02104947.).
Comentarios de los Dres. Pedro Ruiz Artacho y Sonia Jiménez
El REVERSE-AD (“Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran”) es un estudio multicéntrico, prospectivo y de cohortes, que tiene como objetivo analizar la eficacia y seguridad del idarucizumab, en la reversión del efecto anticoagulante del dabigatrán en pacientes que presentan sangrado grave o requieren de una intervención o cirugía urgentes. Se ha planeado incluir 300 pacientes de 400 centros en 38 países. En este artículo se presentan los resultados de los 90 primeros pacientes incluidos.
El idarucizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al dabigatrán con un afinidad 350 veces mayor que la observada con la trombina, de tal forma que se une a el complejo dabigatrán-tombina inactivándolo, por lo que ha de considerarse el antídoto del dabigatrán.
En este estudio los pacientes se han clasificado en dos grupos: grupo A (aquellos con una hemorragia grave o potencialmente mortal que a juicio del médico tratante requiere de la reversión del anticoagulante) y grupo B (aquellos que requieren cirugía o procedimientos invasivos que no pueden demorarse más de 8 horas).
Los pacientes recibieron 5 mg de idarucizumab en 2 dosis de 2,5 mg separadas no más de 15 minutos. Se extrajeron muestras sanguíneas basalmente, tras la primera administración, y posteriormente a los 10 y 30 minutos, 1, 2, 4 y 24 horas tras la segunda administración. El laboratorio central realizó una evaluación de diferentes parámetros, entre los que se incluyeron: tiempo de trombina diluido, tiempo de ecarina (estas dos pruebas fueron las escogidas porque se consideró que se correlacionan altamente con los niveles de dabigatrán libres); niveles de dabigatrán (técnicas combinadas de espectometría y cromatografía) y niveles de idarucizumab por técnicas de inmunoanálisis.
Como parámetro principal de eficacia se estableció el porcentaje máximo de reversión del efecto anticoagulante de dabigatrán (para el que se utilizó una ecuación disponible en el texto original) y se consideraron valores calculados del 100% o más como reversión completa. Como parámetro secundario se estableció el porcentaje de pacientes que consiguieron una normalización completa de los tiempos de trombina diluida y de ecarina en las primeras 4 horas.
Se incluyeron 51 pacientes en el grupo A y 39 en el grupo B. La media de porcentaje máximo de reversión fue del 100% (IC 95%, 100 a 100). El idarucizumab normalizó los resultados de las dos pruebas de hemostasia en el 88 % y el 98% y en el 89% y el 88%, para ambos grupos respectivamente. El efecto fue evidente a los pocos minutos de la infusión. Los niveles de dabigatrán libre permanecieron por debajo de 20 ng/mL durante 24 horas en el 79% de los pacientes.
Algunos parámetros clínicos se han utilizados como parámetros secundarios. Entre estos, la gravedad de la hemorragia medida, utilizando las escalas de la ISTH y GUSTO, así como la escala Rankin. En el caso de las intervenciones o cirugía fue el médico tratante quien valoró la hemostasia como normal o ligera, moderada o severamente anormal. Sin embargo, estos datos no están suficientemente desarrollados en el artículo. Se relata que 21 pacientes presentaron graves efectos adversos, entre los que cabe destacar 18 muertes, 5 por sangrado fatal.
Entre las limitaciones del estudio, los autores citan el diseño (aunque se amparan en cuestiones éticas para no haber diseñado un ensayo aleatorizado comparado el antídoto con placebo u otras moléculas con escasa evidencia). Sin embargo, se echa de menos un mayor desarrollo de los parámetros clínicos, ya que la mayoría de ellos no ha sido totalmente recogidos para todos los pacientes o son algo débiles (se requiere la impresión subjetiva del médico tratante). Esto podría estar en relación al tipo de paciente incluido, paciente con hemorragia vital o que requiere una intervención vital. A pesar de estas limitaciones, los resultados de este estudio en relación a la utilización de idarucizumab en pacientes con sangrado vital o que requieren intervención quirúrgica y se encuentran bajo tratamiento con dabigatrán parecen prometedores.
