Mehta SR, Bassand JP, Chrolavicius S, Diaz R, Eikelboom JW, Fox KA, et al.
N Engl J Med. 2010;363(10):930-942
Background:
Clopidogrel and aspirin are widely used for patients with acute coronary syndromes and those undergoing percutaneouscoronary intervention (PCI). However, evidence-based guidelines for dosing have not been established for either agent.
Methods:
We randomly assigned, in a 2-by-2 factorial design, 25,086 patients with an acute coronary syndrome who were referred for an invasive strategy to either double-dose clopidogrel (a 600-mg loading dose on day 1, followed by 150 mg daily for 6 days and 75 mg daily thereafter) or standard-dose clopidogrel (a 300-mg loading dose and 75 mg daily thereafter) and either higher-dose aspirin (300 to 325 mg daily) or lower-dose aspirin (75 to 100 mg daily). The primary outcome was cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke at 30 days.
Results:
The primary outcome occurred in 4.2% of patients assigned to double-dose clopidogrel as compared with 4.4% assigned to standard-dose clopidogrel (hazard ratio, 0.94; 95% confidence interval [CI], 0.83 to 1.06; P=0.30). Major bleeding occurred in 2.5% of patients in the double-dose group and in 2.0% in the standard-dose group (hazard ratio, 1.24; 95% CI, 1.05 to 1.46; P=0.01). Double-dose clopidogrel was associated with a significant reduction in the secondary outcome of stent thrombosis among the 17,263 patients who underwent PCI (1.6% vs. 2.3%; hazard ratio, 0.68; 95% CI, 0.55 to 0.85; P=0.001). There was no significant difference between higher-dose and lower-dose aspirin with respect to the primary outcome (4.2% vs. 4.4%; hazard ratio, 0.97; 95% CI, 0.86 to 1.09; P=0.61) or major bleeding (2.3% vs. 2.3%; hazard ratio, 0.99; 95% CI, 0.84 to 1.17; P=0.90).
Conclusions:
In patients with an acute coronary syndrome who were referred for an invasive strategy, there was no significant difference between a 7-day, double-dose clopidogrel regimen and the standard-dose regimen, or between higher-dose aspirin and lower-dose aspirin, with respect to the primary outcome of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke. (Funded by Sanofi-Aventis and Bristol-Myers Squibb; ClinicalTrials.gov number, NCT00335452.)
RESUMEN
El clopidogrel y la aspirina son fármacos antiplaquetarios ampliamente usados en los pacientes con síndromes coronarios agudos y los sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP). Sin embargo, las guías basadas en la evidencia en lo referente a la dosificación no se han establecido para ninguno de los agentes.
Se trata de un estudio multicéntrico, aleatorizado, de grupos paralelos. Es un estudio con un diseño factorial 2×2 que asignó aleatoriamente a 25 086 pacientes con un síndrome coronario agudo (UA/NSTEMI 70,8%, STEMI 29,2%, que fueron remitidos a una estrategia invasiva temprana en menos de 24 horas con la intención de realizar ICP, si era posible) a recibir: doble dosis de clopidogrel (dosis de carga de 600 mg en el día 1, seguida de 150 mg/día durante los siguientes seis días y , posteriormente, dosis de 75 mg/día) o dosis estándar de clopidogrel (dosis de carga de 300 mg/día y 75 mg/día, posteriormente). Y también, aspirina a altas dosis (300 a 325 mg/día) o dosis más bajas ( 75 a 100 mg/día). El endpoint primario fue un combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus a los 30 días.
El endpoint primario ocurrió en el 4,2% de los pacientes asignados a doble dosis de clopidogrel en comparación con el 4,4% de los asignados al tratamiento con clopidogrel en dosis estándar (HR 0,94; IC 95% (0,83 a 1,06); p=0,30). El sangrado mayor ocurrió en el 2,5% de los pacientes del grupo de doble dosis y en el 2% en el grupo de la dosis estándar (HR 1,24; IC 95% (1,05-1,46); p=0,01). La doble dosis de clopidogrel estuvo asociada con una reducción significativa en el endpoint secundario de trombosis entre los 17 263 pacientes (70%) que fueron sometidos a ICP ( 1,6% vs. 2,3%; HR 0,68; IC 95% (0,55 a 0,85); p=0,001). No hubo diferencias significativas entre dosis altas y dosis bajas de aspirina respecto al endpoint primario (4,2% vs. 4,4%; HR 0,97; IC 95% (0,86-1,09); p=0,61) o sangrado mayor (2,3% vs. 2,3%; HR 0,99; IC 95% (0,84-1,17); p=0,90).
Las conclusiones del estudio en la población general son que en pacientes con síndrome coronario agudo que son referidos para una estrategia de manejo invasivo, no hubo diferencias entre un régimen de clopidogrel de doble dosis hasta el día 7 frente al régimen estándar o entre aspirina a dosis altas o a dosis más bajas con respecto al endpoint primario de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus.
Sin embargo, la doble dosis de clopidogrel si redujo las trombosis de stent en el subgrupo de 17 263 pacientes que fueron sometidos a ICP.
Comentario del Dr. Rafael Hidalgo
Se obtuvo una reducción significativa del endpoint primario en el subgrupo de pacientes a los que se le administró una doble dosis de clopidogrel, después de una intervención coronaria percutánea. Aunque no se puede descartar que el resultado fuera debido al azar, los resultados son consistentes con los obtenidos en estudios previos y metaanálisis que han evaluado este aspecto.
El ensayo fue diseñado con la intención de administrar la droga de estudio lo antes posible con el fin de proporcionar los beneficios de la administración de clopidogrel antes del cateterismo. La estrategia del tratamiento temprano es consistente con las recomendaciones de los comités de expertos. Una consecuencia de esta estrategia en el ensayo, fue que una considerable proporción de los pacientes incluidos no tenían una enfermedad coronaria significativa y en otros pacientes, la administración del clopidogrel fue discontinua de forma prematura porque fueron referidos a cirugía coronaria. Es probable que estos pacientes redujeran el poder del ensayo para mostrar un efecto beneficioso de la doble dosis de clopidogrel.
Por otro lado, la duración del tratamiento con doble dosis de clopidogrel (una semana) pudo ser relativamente corta, penalizando los resultados globales. En ensayos recientes, con fármacos más potentes que inhiben los receptores de ADP, han evaluado la terapia a largo plazo y han demostrado el beneficio de estos con respecto a la tasa de eventos cardiovasculares mayores.
Aunque, la doble dosis de clopidogrel comparada con la dosis estándar estuvo asociada con un incremento de sangrados mayores, no hubo diferencia significativa en los sangrados intracraneales, fatales y los relacionados con la cirugía coronaria. El seguimiento del ensayo es corto y se limita a los primeros treinta días de evolución del evento primario.
