Crowther M, Crowther MA
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(8):1736-1745
The direct thrombin inhibitor dabigatran and the anti-Xa agents rivaroxaban, edoxaban, and apixaban are a new generation of oral anticoagulants. Their advantage over the vitamin K antagonists is the lack of the need for monitoring and dose adjustment. Their main disadvantage is currently the absence of a specific reversal agent. Dabigatran’s, unlike the anti-Xa agents, absorption can be reduced by activated charcoal if administered shortly after ingestion and it can be removed from the blood with hemodialysis. Prothrombin complex concentrate, activated prothrombin complex concentrate, and recombinant factor VIIa all show some activity in reversing the anticoagulant effect of these drugs but this is based on ex vivo, animal, and volunteer studies. It is unclear, which, if any, of these drugs is the most suitable for emergency reversal. Three novel molecules (idarucizumab, andexanet, and PER977) may provide the most effective and safest way of reversal. These agents are currently in premarketing studies.
Comentarios de los Dres. Pedro Ruiz Artacho y Sonia Jiménez
Se trata de un artículo de revisión que analiza la evidencia en relación a los antídotos que se están desarrollando para revertir el efecto anticoagulante y las hemorragias asociadas al uso de los nuevos anticoagulantes orales.
En primer lugar, hacen una revisión de los mecanismos o estrategias para revertir el efecto de los fármacos anticoagulante, esto es: reducir su absorción, reducir su metabolismo, incrementar su metabolismo y/o excreción, bloquear el lugar de acción, incrementar el objetivo de acción del fármaco o “corto-circuitear” el efecto del fármaco.
Después, analizan cuál debería ser la aproximación al paciente sangrante. Y proponen la aproximación realizada por Makris (Br J Haematol. 2013; 160: 35-46), en la que se plantea una valoración inicial (ABC, determinación parámetros del hemograma, de la coagulación y de la función hepatorenal y estimación del tiempo desde la toma del fármaco y dosis). Posteriormente se propone un manejo inicial (compresión mecánica, acceso venoso, discontinuación fármacos antitrombóticos y antihipertensivos, corrección hipovolemia -fluidos y transfusión-, corrección hipoxia y acidosis, exploraciones complementarias, intubación y ventilación mecánica y uso de vasopresores). Y por último, el manejo posterior, que incluiría otras exploraciones complementarias con el fin de definir extensión de la hemorragia, administración de antídotos, plasma fresco congelado (PFC) o concentrados de complejo protrombínico.
A partir de aquí, exponen diferentes aspectos relacionados únicamente con los nuevos anticoagulantes orales. En primer lugar, presentan un análisis de las dificultades para investigar las diferentes estrategias de reversión de estos fármacos, desde los ensayos aleatorizados hasta la investigación con animales. Posteriormente, analizan los métodos de medición del efecto de estos nuevos fármacos, utilizando técnicas básicas de hemostasia. El tiempo de protrombina puede utilizarse para rivaroxabán y quizá para edoxabán. El tiempo de tromboplastina parcial activado puede utilizarse para medir la actividad de dabigatrán y quizá edoxabán. Existen técnicas cromogénicas que permiten conocer la actividad de dabigatrán y rivaroxabán.
Y, por último, realizan una revisión del nuevo anticoagulante, en relación a las posibles estrategias para revertir su efecto. En relación a dabigatrán, puede utilizarse carbón activado para reducir su absorción, es dializable (aunque la diálisis en pacientes con hemorragia vital plantea grandes inconvenientes), puede aumentarse su excreción mediante aporte hemodinámico agresivo, puede acrecentar el objetivo de acción del fármaco, mediante la administración de CCP (aunque existe muy poca evidencia científica y su utilización únicamente se recomienda para situaciones de riesgo vital), puede mejorarse la anticoagulación con la administración de factor VIIa recombinante (aunque con las mismas limitaciones que para el CCP) y finalmente se ha desarrollado un antídoto, el idarucizumab. El relación al rivaroxabán, el carbón activado no es útil, no es dializable, la utilización de CCP o factor VIIa recombiante tendría las mismas indicaciones e inconvenientes que para el dabigatrán y se está desarrollando un antídoto, el andexanet alfa (en marcha estudio en fase III), que tendía un efecto global sobre cualquier anticoagulante con inhibición del factor Xa. En cuanto al apixabán, se desconoce la utilidad del carbón activado y de la diálisis, el CCP y FVIIa recombinante tendrían los mismos inconvenientes que para los fármacos anteriores y el andexanet alfa como antídoto podría tener utilidad (en marcha estudio en fase III). Y, por último, sobre el edoxabán, se pueden hacer las mismas consideraciones que con apixabán, pero existe un estudido que demustra que el CCP a dosis elevadas (50 UI/kg de peso) es eficaz.
Hay un nuevo antídoto en desarrollo, capaz de revertir el efecto de cualquier anticoagulante con actividad antiXa (HBPM, fondaparinux y antiXa directos orales).
En resumen, se trata de un revisión concienzuda y actualizada de la posibilidad de reversión del efecto anticoagulantes de los nuevos anticoagulantes orales.
